治療糖尿病和其併發症的新希望--「高密度脂蛋白膽固醇」(HDL-C—High density lipoproteins cholesterol)

越來越多資料顯示引發糖尿病的機制，脫離糖尿病已不再是遙不可即的事。而治療糖尿病更會越來越精準。不在是一味以控制糖尿病和提高胰島素為目標。

人們對「高密度脂蛋白」(HDL- High density lipoproteins)對抗動脈粥樣硬化性，保護心臟病的作用越來越感興趣。研究發現在「第二型糖尿病」(type 2 diabetes mellitus—T2DM)患者中，雖然「低密度脂蛋白膽固醇」(LDL-C—Low density lipoprotein cholesterol)在正常值內，發生心臟病(CV-cardiovascular disease) 的風險仍然很高。「高密度脂蛋白膽固醇」(HDL-C—High density lipoproteins cholesterol)過低顯然是主要主因之一。在「第二型糖尿病」的血液中，當「甘油三酯的脂蛋白」(TG—triglycerides-rich lipoproteins)升高時，其「高密度脂蛋白膽固醇」的數據相對呈現降低。也有相當多的證據顯示在「第二型糖尿病」的病患中，其HDL的功能失調。確實，狂「第二型糖尿病」的患者中，其合成HDL減少，降低膽固醇運載「脂蛋白」(apoA1)，進而呈現基因ABC-A1和ABC-G1的蛋白質降低。這導致了「膽固醇逆向運輸」——把「脂蛋白」從器官運送回肝臟——(reverse cholesterol transport)受損。而且，高密度脂蛋白(尤其是apoA1)的氧化修飾的功能也受損。

最新的概念認為可能是HDL-C的降低，參與「第二型糖尿病」的發病機制。血液中的「動脈粥樣硬化顆粒」(atherogenic particles)與β細胞(βcells) 內的膽固醇(intracellular cholesterol)濃度增加，導致了胰島細胞分泌功能受損。HDL通過去除這些細胞的膽固醇可能增加胰島素分泌。此外，這些脂蛋白(HDL)可以增加β細胞(胰島細胞-beta cell)的存活率。

以上的研究結果告訴我們提高HDL-C是治療「第二型糖尿病」的方向。

文獻參考：

Michael S Kostapanos, Moses S Elisaf. High density lipoproteins and type 2 diabetes: Emerging concepts in their relationship. World J Exp Med 2014 February 20; 4(1): 1-6

醫生不想告訴您，科學家己經找到這種可以徹底治療糖尿病的方法！！！--高密度脂蛋白（High density lipoprotein），β細胞（beta cells）和糖尿病（diabetes）的關聯

作者：陳勇國

過去寫了許多文章，告訴糖尿病病患不用嚴格控制血糖，更狂言目前治療糖尿病的方法是錯誤的。遭受不少內分泌醫生的攻擊和謾罵。如果我只是看看醫學研究文章，懂一點英文，翻譯幾篇論文結果，就叫人別嚴格控制血糖。那真會害死很多人（雖然嚴格控制血糖和不有效控制血糖，最終結果是一樣的）。然而我是系統性的研究糖尿病，從病因機轉到有效的治療,和徹底根治的文獻都已探索研讀完畢。這篇就是透露給糖尿病病患一個新曙光。

根據Arnold von Eckardstein和ChristianWidman所發表在Cardiovascular Research (2014)的研究論文-- High-density lipoprotein, beta cells, and diabetes（高密度脂蛋白、β細胞、和糖尿病）的文獻。發現高密度脂蛋白（High density lipoproteins -HDLs）對許多類型細胞，發揮一系列潛在的有益作用，其中包括對「內皮細胞」（endothelium）和「巨噬泡沫細胞」（macrophage foam cells）「抗動脈粥樣硬化」（antiatherogenic actions）的作用。HDL也在內分泌胰腺（endocrine pancreas）的β細胞（beta cells）上發揮「抗血糖」（antidiabetogenic functions）作用，特別是抑制因壓力引發（inhibiting stress induced）的細胞死亡和增強葡萄糖刺激胰島素分泌的功效。

HDL也被發現「胰島素依賴型」（insulin dependent）與「非胰島素依賴型」（insulin independent）的病患，有效刺激葡萄糖攝入（glucose uptake）骨骼肌，脂肪組織和肝臟。因而讓血中的糖分減少。

這些實驗結果發現HDL膽固醇的數據高低和糖尿病發展風險的數據高低，呈反向關聯。人體內維持HDL的適當含量，可減少罹患糖尿病的風險。在這研究中，他們回顧了關於HDL在胰腺β細胞中的有益作用的知識，以及它是如何作用在胰臟的胰島細胞。他們也討論了HDLs如何調節內質網的壓抑，進而維持「胰島細胞」（beta cell）的生存。他們還找出了一些HDL如何維護β細胞中的信號。

作者希望這篇結論能夠培養更多科學家對β細胞和糖尿病的興趣，進而找到HDL激活β細胞中的途徑。這樣知識對於設計治療工具至關重要，以確保胰島細胞可以我們體內進行正常分泌運作，是未來治療糖尿病最後的方向。可以徹底避免併發症和β細胞的死亡，進而走向每天需要注射胰島素的命運！！

參考文獻：

Arnold von Eckardstein, ChristianWidmann. High-density lipoprotein, beta cells, and diabetes. Cardiovascular Research (2014) 103, 384–394

https://academic.oup.com/cardiovascres/article-df/103/3/384/9635253/cvu143.pdf

面對實證醫學探索的研究結論，針對糖尿病的治策略和信念必須徹底被打破！

2016年Rene Rodriguez-Gutierrez和Victor M. Montori發表在Circ Cardiovasc Qual Outcomes的一篇實證醫學論文--Glycemic Control for Patients With Type 2 Diabetes Mellitus:Our Evolving Faith in the Face of Evidence(第二型糖尿病患者的血糖控制:面對證據我們必須改變信念)。在這篇研究中，他們收集了自1998到2015自UKPDS (UK Prospective Diabetes Study--英國前瞻性糖尿病研究)有關實證醫學和醫療指引的相關研究文獻。進行第二型糖尿病患者的「血糖嚴格控制」(tight glycemic control)和「血糖不嚴格控制」(less tight glycemic control)的嚴謹比對並找出實證。

結果發現「研究證據與學術」（research evidence and academic）的結論和「臨床政策聲明」（clinical policy statements）嚴格控制血糖的價值，和可以減少「微血管」（microvascular）和「大血管」（macrovascular）併發症的結論，之間存在不一致的結果！這種不一致結果，可能會扭曲原本旨在改善第二型糖尿病患者的未來期盼的生活品質。

他們收集從2006年至2015年之間，頂級綜合醫學和專業期刊中搜索了關於血糖控制的文章，進行「系統性審核」（systematic reviews）和「薈萃分析」（meta-analyses），確定了16條準則和328條陳述。結果呈現「嚴格的血糖控制」（tight glycemic control）對罹患血液透析/腎臟移植、死亡、失明或神經病變之風險機率沒有顯著改變。對糖尿病總死亡率、心血管死亡率或中風，也沒有顯著影響。

文獻參考：

Rene Rodriguez-Gutierrez, Victor M. Montori, Glycemic Control for Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Our Evolving Faith in the Face of Evidence. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:504-512.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCOUTCOMES.116.002901

嚴格的控制血糖真的讓您更安全嗎？或減緩併發症發生嗎？這答案會讓您失望！！！

從Rémy Boussageon 2017年所著的書《Debate & Analysis Prevention of complications in type 2 diabetes: is drug glucose control evidence based?》(摘自British Journal of General Practice, February 2017)，在其開場白就指出：——即使「慢性高血糖症」對於「微小血管疾病」 (microvascular disease)和「大血管疾病 」(macrovascular disease)的併發症是一種危險因素。事實上從臨床角度和患者的益處來看，它並沒有因為使用降血糖的藥，而降低這些併發症。

文中特別指出：嚴格的血糖控制

•不會減少總死亡率或心血管疾病死亡率。

•不會降低中風的風險。

•不會降低動脈炎或下肢動脈炎截肢的風險。

•不會減少，甚至可能增加，心力衰竭的風險。

根據這篇文獻分析的結論：就降低「死亡率」或嚴重的「微小血管疾病」 (microvascular disease)和「大血管疾病 」(macrovascular disease)併發症為主要目標，並沒有任何實證支持嚴格血糖的控制（HbA1c <7％）為「第2型糖尿病」患者最好治療方向。

許多研究已經證明嚴格的控制血糖並不能降低或減緩「微小血管疾病」 (microvascular disease)和「大血管疾病 」(macrovascular disease)的併發疾病發生

文獻參考：

Rémy Boussageon, Denis Pouchain, Vincent Renard, Debate & Analysis Prevention of complications in type 2 diabetes: is drug glucose control evidence based? British Journal of General Practice, February 2017.

治療糖尿病一直著重在控制血糖，方向是否錯了！！

根據一篇醫學研究文章指出新陳代謝綜合徵(Metabolic syndrome)是和脂肪組織功能失調有關，可能是由於脂肪細胞增大和巨噬細胞浸潤到脂肪組織中所造成。肥胖和異位脂肪沉積（ectopic fat accumulation）是「胰島素阻抗」（insulin resistance）、「第二型糖尿病」和動脈粥樣硬化疾病的主要因素。

由於「脂聯素」（adiponectin）的分泌減少和「促炎細胞因子」（proinflammatory cytokines）如「白細胞介素」(interleukin) IL-6，IL-8，和「單核細胞趨化蛋白」（MCP－monocyte chemoattractant protein）(MCP)-1的分泌增加，造成脂肪細胞分化受損導致脂肪細胞擴大，而導致脂肪細胞和脂肪組織中的慢性炎症狀態。「細胞因子」（cytokines）如腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor）TNF-α的分泌主要來自巨噬細胞，更增強局部炎症。這些促炎細胞因子（proinflammatory cytokines）也顯著影響心血管功能和其形態。

此外，脂肪組織中的促炎狀態可導致局部「胰島素阻抗」；FFAs的釋放抑製了胰島素效能；和內皮功能障礙，都明顯促進心血管疾病和「第二型糖尿病」的促成。

所以在治療上應該著手於預防肥胖和異位脂肪沉積，或清除脂肪沉積，不是控制血中的糖分指數。

(作者:陳勇國)

文獻參考

Birgit Gustafson, Adipose Tissue, Inflammation and Atherosclerosis. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. Vol.17, No. 4

「糖尿病」引發「心血管疾病」的真正罪魁禍首───「脂肪毒性」

「胰島素阻抗」（insulin resistance）是第二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)的特徵指標，並且與代謝和心血管有關疾病群（血脂異常，高血壓，肥胖[特別是內臟]，葡萄糖耐受不良，內皮功能障礙），每個都是一個獨立的心血管疾病（CVD）風險因素。

多項前瞻性研究證實「胰島素阻抗」加速了第二型型糖尿病患者和心血管疾病之間的關聯，而非糖尿病患者也一樣受其影響。

依據胰島素的分子生物學，「胰島素阻抗」是具有完整信號傳導的「磷酸肌醇-3激酶途徑」（phosphoinositol-3 kinase pathway），通過「絲裂原活化蛋白激酶途徑」（mitogen-activated protein kinase pathway）的信號傳導受損，而導致第二型糖尿病患者的胰島素刺激葡萄糖新陳代謝受損，加速心血管疾病的發生的原因。

目前糖尿病的流行病研究偏向肥胖所驅動，表示組織脂肪已超負荷。積累有毒的脂質代謝物，如「脂肪酰基輔酶A」（fatty acyl CoA）、「二酰基甘油」（diacylglycerol）、和「神經酰胺」（ceramide）在肌肉、肝臟、脂肪細胞、和胰臟的β細胞（beta cells）和動脈組織（arterial tissues），引發第二型糖尿病患者的「胰島素阻抗」，「β細胞功能障礙」和加速「動脈粥樣硬化」（atherosclerosis）。目前治療導向用「噻唑烷二酮治療」（thiazolidinediones），讓脂肪從組織中移出、增強胰島素敏感性、改善β細胞功能和減少動脈粥樣硬化（atherogenesis）。

「胰島素阻抗」和「脂肪毒性」（lipotoxicity）有助於解釋第二型糖尿病患者為何加速率「心血管疾病」的原因

 (作者:陳勇國)

文獻參考

R. A. DeFronzo, Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia (2010) 53:1270–1287

為什麼醫生沒有豁免權???

當我在排隊買火車票時，我知道如果我當站長，或在鐵路局上班，我搭火車一定不用排隊買票，甚至是搭免費火車。當我在餐廳前面排隊等座位時，我在想，假如這餐廳是我開的，或是我是裡面員工，我進餐廳肯定不用排隊，吃飯也肯定不用付錢。如果我當警察，我開的警車肯定不會被開罸單。我當飛行員，搭飛機更是第一個上機。然而我開診所或在醫院當醫師，可以免於疾病找上門嗎？答案是NO！那好，是否可以選擇比較輕鬆的疾病呢？答案一樣是NO？

實習時手上一堆慢性病患，一一經過我的手，有糖尿病患者最終洗腎的；有中風臥床好幾年的；有心肌梗塞開刀後仍因送醫太慢而終身沒醒的；有癌末在床上呻吟痛苦的；有失智忘了家人的，零零種種！那時的我感觸不多，因為這些離我太遙遠。

步入五十，周邊朋友一一患了這疾病，高血壓的同學來電問我是否可以不用常期服藥？糖尿病的朋友要找治癒良藥！尿蛋白的朋友想避免走進洗腎絕路？心血管裝支架的想避免中風或再次梗塞。雖然這些朋友或同學開始很規矩的按時服藥，開始注重運動。但可預期的是，他們最終結果仍然逃不去該來的結果，也或許慢一兩年或甚至提早一兩年？即使他本身是醫師，也不例外！！！！

另一篇脂肪和糖尿病關聯的醫學報導

這次研究，他們共檢查了第二型糖尿病患者198病例。胰腺用斷層掃描（CT）評估。根據亞洲特定的BMI臨界值，肥胖被定義為BMI≥25 kg / m2。我們將胰腺脂肪病變定義為胰腺衰減。結果針對第二型糖尿病患者、非肥胖受試者的研究，胰臟中的異位脂肪堆積與頸動脈粥樣硬化有密切相關。這一發現凸顯了胰腺脂肪沉積相關的重要性更高心血管疾病的風險，特別是在非肥胖的對象。

Mee Kyoung Kim, Hyun Ji Chun, Jin Hee Park, Dong Myung Yeo, Ki-Hyun Baek, Ki-Ho Song, Dong Jin Chung, Hyuk-Sang Kwon. The association between ectopic fat in the pancreas and subclinical atherosclerosis in type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Research. December 2014, Volume 106, Issue 3, Pages 590–596

又一篇脂肪和糖尿病關聯的醫學報導＿

您聽過脂肪肝，但您是否聽過脂肪胰臟(fatty pancreas)嗎？
根據一篇2015年尼泊爾的研究，主要是尋找在尼泊爾病人中脂肪胰臟(fatty pancreas)和糖尿病的關係。這是透過加德滿都谷地醫院從2012年12月1日到2013年5月31日病患血液檢查的報告作為分析之研究。收集的變量有年齡，性別，HbA1c，血清肌酐，空腹血糖。結果顯示脂肪胰臟（OR，1.344; 95％CI，1.074-1.682）和糖尿病是有直接關聯，且和前驅糖尿病（prediabetes）也有直接關聯（OR，1.132;95％CI，0.960 - 1.337）。脂肪胰臟將是一個診斷的糖尿病新方法，且不因年齡、性別、肥胖和其他心血管而有差別，它是糖尿病重要相關因素。

根據這篇研究結果即使LDL正常，但HDL解低，就可以行成脂肪胰臟，這重異位脂肪堆積（ectopic fat accumulation）引發糖尿病的報導除了這篇文章外，尚有許多類似研究都一至性觀點。

Satrudhan Pd Gupta, Ankush Mittal, Dipendra Kumar Jha, Dipendra Raj Pandeya. Association of fatty pancreas and diabetes. A Case Control Study from Kathmandu Valley. Biomedical Research 2015; 26 (2): 389-391

積極控制血糖的迷思

上個月有個朋友爸爸，肺積水呼吸急促住院。醫院用了許多利尿劑，想透過利尿把水給排出體外，兩三天後病情依舊，沒有改善，甚至要家屬心裡有所準備。前兩天我依經驗要家屬要求醫生驗血中的蛋白，醫師不肯，後來要家屬自費補充高蛋白，剛開始時醫師是不肯配合的。第四天去看病患並和照顧的人溝通後更確定病患是營養不足引發的積水。經檢查血中蛋白濃度只有一點多（正常血清白蛋白為3.5-5.0 g/dl）。補了一星期多，加上抗生素，兩星期後就康復出院。當然這中間發了一些事情，而這種事情的發生，都是那些對醫學知識一知半解的家屬，和那學藝不精的醫師所造成的。醫師的學藝不精暫不詳細說明（太長）。家屬在補充了四天後血液，發現血糖升高（病患原是糖尿病患者，服藥控制中）。想要停止補充高蛋白，深怕血糖過高！針對這種一知半解的家屬最難搞，通常醫師就會想放棄治療，真正害死病人的就是這種一知半解的家屬。

　　肺部泡在水中，不知呼吸困難，更會引發發炎和其他至命的疾病！是屬需要緊急處理的症狀。醫師和家屬既然要放棄用高蛋白提高血液的滲透壓，把肺的水洗出來，原因只是因為高高蛋白會使血糖升高！我離開醫院有一段時間了，不知現在糖尿病衛教什麼時候讓這些糖尿病家屬中毒太深了。只要血糖不超過五、六百（mg/100ml）而引發DKA或HHNK，血糖是否有積極（強化－intensive）控制是沒那麼重要的。因為根據許多研究「積極的血糖控制」和「血糖控制不良」的比較，其結果都出現併發症，且發生時間沒差多少！一兩星期讓血糖自由升長，只要在500 mg/100ml以下都可以接受的。以上面的病案，治療肺積水遠遠比控制血糖重要許多。以下是最近兩篇針對「積極的血糖控制」和「血糖控制不良」的比較研究之醫學報導。

　　「積極的血糖控制」和一般血糖管制的對比研究發現，對心臟和腦血管疾病併發症並沒有顯著的有效改善，兩組研究組在心血管病因死亡率方面差異無統計學意義[1]。第二型糖尿病患者的主要死亡原因和併發症－－心血管疾病。超過60％的第二型糖尿病患者死於心血管疾病，甚至更大的百分比有嚴重的併發症。血管疾病，高血壓，血脂異常等異常的發病率非常高，這些異常的後果對患者，家屬和社會來說都是沉重的。

　　英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，「積極的血糖控制」對新診斷的疾病患者心肌梗死發生率（P = 0.052）呈現不顯著的意義，「積極葡萄糖控制」並沒有減輕第二型糖尿病的患者的心血管疾病[2]。ADVANCE針對「積極葡萄糖控制」和「控制不良」的第二型糖尿病患者比較的研究，發現雖然顯示白蛋白尿進展減少，但對嚴重腎病、視網膜病變、神經病變或心血管事件發生率並無差異[2]。

1.  Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabete. The New England Journal of Medicine

2. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine