治療糖尿病一直著重在控制血糖，方向是否錯了！！

根據一篇醫學研究文章指出新陳代謝綜合徵(Metabolic syndrome)是和脂肪組織功能失調有關，可能是由於脂肪細胞增大和巨噬細胞浸潤到脂肪組織中所造成。肥胖和異位脂肪沉積（ectopic fat accumulation）是「胰島素阻抗」（insulin resistance）、「第二型糖尿病」和動脈粥樣硬化疾病的主要因素。

由於「脂聯素」（adiponectin）的分泌減少和「促炎細胞因子」（proinflammatory cytokines）如「白細胞介素」(interleukin) IL-6，IL-8，和「單核細胞趨化蛋白」（MCP－monocyte chemoattractant protein）(MCP)-1的分泌增加，造成脂肪細胞分化受損導致脂肪細胞擴大，而導致脂肪細胞和脂肪組織中的慢性炎症狀態。「細胞因子」（cytokines）如腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor）TNF-α的分泌主要來自巨噬細胞，更增強局部炎症。這些促炎細胞因子（proinflammatory cytokines）也顯著影響心血管功能和其形態。

此外，脂肪組織中的促炎狀態可導致局部「胰島素阻抗」；FFAs的釋放抑製了胰島素效能；和內皮功能障礙，都明顯促進心血管疾病和「第二型糖尿病」的促成。

所以在治療上應該著手於預防肥胖和異位脂肪沉積，或清除脂肪沉積，不是控制血中的糖分指數。

(作者:陳勇國)

文獻參考

Birgit Gustafson, Adipose Tissue, Inflammation and Atherosclerosis. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. Vol.17, No. 4

「糖尿病」引發「心血管疾病」的真正罪魁禍首───「脂肪毒性」

「胰島素阻抗」（insulin resistance）是第二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)的特徵指標，並且與代謝和心血管有關疾病群（血脂異常，高血壓，肥胖[特別是內臟]，葡萄糖耐受不良，內皮功能障礙），每個都是一個獨立的心血管疾病（CVD）風險因素。

多項前瞻性研究證實「胰島素阻抗」加速了第二型型糖尿病患者和心血管疾病之間的關聯，而非糖尿病患者也一樣受其影響。

依據胰島素的分子生物學，「胰島素阻抗」是具有完整信號傳導的「磷酸肌醇-3激酶途徑」（phosphoinositol-3 kinase pathway），通過「絲裂原活化蛋白激酶途徑」（mitogen-activated protein kinase pathway）的信號傳導受損，而導致第二型糖尿病患者的胰島素刺激葡萄糖新陳代謝受損，加速心血管疾病的發生的原因。

目前糖尿病的流行病研究偏向肥胖所驅動，表示組織脂肪已超負荷。積累有毒的脂質代謝物，如「脂肪酰基輔酶A」（fatty acyl CoA）、「二酰基甘油」（diacylglycerol）、和「神經酰胺」（ceramide）在肌肉、肝臟、脂肪細胞、和胰臟的β細胞（beta cells）和動脈組織（arterial tissues），引發第二型糖尿病患者的「胰島素阻抗」，「β細胞功能障礙」和加速「動脈粥樣硬化」（atherosclerosis）。目前治療導向用「噻唑烷二酮治療」（thiazolidinediones），讓脂肪從組織中移出、增強胰島素敏感性、改善β細胞功能和減少動脈粥樣硬化（atherogenesis）。

「胰島素阻抗」和「脂肪毒性」（lipotoxicity）有助於解釋第二型糖尿病患者為何加速率「心血管疾病」的原因

 (作者:陳勇國)

文獻參考

R. A. DeFronzo, Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia (2010) 53:1270–1287

為什麼醫生沒有豁免權???

當我在排隊買火車票時，我知道如果我當站長，或在鐵路局上班，我搭火車一定不用排隊買票，甚至是搭免費火車。當我在餐廳前面排隊等座位時，我在想，假如這餐廳是我開的，或是我是裡面員工，我進餐廳肯定不用排隊，吃飯也肯定不用付錢。如果我當警察，我開的警車肯定不會被開罸單。我當飛行員，搭飛機更是第一個上機。然而我開診所或在醫院當醫師，可以免於疾病找上門嗎？答案是NO！那好，是否可以選擇比較輕鬆的疾病呢？答案一樣是NO？

實習時手上一堆慢性病患，一一經過我的手，有糖尿病患者最終洗腎的；有中風臥床好幾年的；有心肌梗塞開刀後仍因送醫太慢而終身沒醒的；有癌末在床上呻吟痛苦的；有失智忘了家人的，零零種種！那時的我感觸不多，因為這些離我太遙遠。

步入五十，周邊朋友一一患了這疾病，高血壓的同學來電問我是否可以不用常期服藥？糖尿病的朋友要找治癒良藥！尿蛋白的朋友想避免走進洗腎絕路？心血管裝支架的想避免中風或再次梗塞。雖然這些朋友或同學開始很規矩的按時服藥，開始注重運動。但可預期的是，他們最終結果仍然逃不去該來的結果，也或許慢一兩年或甚至提早一兩年？即使他本身是醫師，也不例外！！！！

另一篇脂肪和糖尿病關聯的醫學報導

這次研究，他們共檢查了第二型糖尿病患者198病例。胰腺用斷層掃描（CT）評估。根據亞洲特定的BMI臨界值，肥胖被定義為BMI≥25 kg / m2。我們將胰腺脂肪病變定義為胰腺衰減。結果針對第二型糖尿病患者、非肥胖受試者的研究，胰臟中的異位脂肪堆積與頸動脈粥樣硬化有密切相關。這一發現凸顯了胰腺脂肪沉積相關的重要性更高心血管疾病的風險，特別是在非肥胖的對象。

Mee Kyoung Kim, Hyun Ji Chun, Jin Hee Park, Dong Myung Yeo, Ki-Hyun Baek, Ki-Ho Song, Dong Jin Chung, Hyuk-Sang Kwon. The association between ectopic fat in the pancreas and subclinical atherosclerosis in type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Research. December 2014, Volume 106, Issue 3, Pages 590–596

又一篇脂肪和糖尿病關聯的醫學報導＿

您聽過脂肪肝，但您是否聽過脂肪胰臟(fatty pancreas)嗎？
根據一篇2015年尼泊爾的研究，主要是尋找在尼泊爾病人中脂肪胰臟(fatty pancreas)和糖尿病的關係。這是透過加德滿都谷地醫院從2012年12月1日到2013年5月31日病患血液檢查的報告作為分析之研究。收集的變量有年齡，性別，HbA1c，血清肌酐，空腹血糖。結果顯示脂肪胰臟（OR，1.344; 95％CI，1.074-1.682）和糖尿病是有直接關聯，且和前驅糖尿病（prediabetes）也有直接關聯（OR，1.132;95％CI，0.960 - 1.337）。脂肪胰臟將是一個診斷的糖尿病新方法，且不因年齡、性別、肥胖和其他心血管而有差別，它是糖尿病重要相關因素。

根據這篇研究結果即使LDL正常，但HDL解低，就可以行成脂肪胰臟，這重異位脂肪堆積（ectopic fat accumulation）引發糖尿病的報導除了這篇文章外，尚有許多類似研究都一至性觀點。

Satrudhan Pd Gupta, Ankush Mittal, Dipendra Kumar Jha, Dipendra Raj Pandeya. Association of fatty pancreas and diabetes. A Case Control Study from Kathmandu Valley. Biomedical Research 2015; 26 (2): 389-391

積極控制血糖的迷思

上個月有個朋友爸爸，肺積水呼吸急促住院。醫院用了許多利尿劑，想透過利尿把水給排出體外，兩三天後病情依舊，沒有改善，甚至要家屬心裡有所準備。前兩天我依經驗要家屬要求醫生驗血中的蛋白，醫師不肯，後來要家屬自費補充高蛋白，剛開始時醫師是不肯配合的。第四天去看病患並和照顧的人溝通後更確定病患是營養不足引發的積水。經檢查血中蛋白濃度只有一點多（正常血清白蛋白為3.5-5.0 g/dl）。補了一星期多，加上抗生素，兩星期後就康復出院。當然這中間發了一些事情，而這種事情的發生，都是那些對醫學知識一知半解的家屬，和那學藝不精的醫師所造成的。醫師的學藝不精暫不詳細說明（太長）。家屬在補充了四天後血液，發現血糖升高（病患原是糖尿病患者，服藥控制中）。想要停止補充高蛋白，深怕血糖過高！針對這種一知半解的家屬最難搞，通常醫師就會想放棄治療，真正害死病人的就是這種一知半解的家屬。

　　肺部泡在水中，不知呼吸困難，更會引發發炎和其他至命的疾病！是屬需要緊急處理的症狀。醫師和家屬既然要放棄用高蛋白提高血液的滲透壓，把肺的水洗出來，原因只是因為高高蛋白會使血糖升高！我離開醫院有一段時間了，不知現在糖尿病衛教什麼時候讓這些糖尿病家屬中毒太深了。只要血糖不超過五、六百（mg/100ml）而引發DKA或HHNK，血糖是否有積極（強化－intensive）控制是沒那麼重要的。因為根據許多研究「積極的血糖控制」和「血糖控制不良」的比較，其結果都出現併發症，且發生時間沒差多少！一兩星期讓血糖自由升長，只要在500 mg/100ml以下都可以接受的。以上面的病案，治療肺積水遠遠比控制血糖重要許多。以下是最近兩篇針對「積極的血糖控制」和「血糖控制不良」的比較研究之醫學報導。

　　「積極的血糖控制」和一般血糖管制的對比研究發現，對心臟和腦血管疾病併發症並沒有顯著的有效改善，兩組研究組在心血管病因死亡率方面差異無統計學意義[1]。第二型糖尿病患者的主要死亡原因和併發症－－心血管疾病。超過60％的第二型糖尿病患者死於心血管疾病，甚至更大的百分比有嚴重的併發症。血管疾病，高血壓，血脂異常等異常的發病率非常高，這些異常的後果對患者，家屬和社會來說都是沉重的。

　　英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，「積極的血糖控制」對新診斷的疾病患者心肌梗死發生率（P = 0.052）呈現不顯著的意義，「積極葡萄糖控制」並沒有減輕第二型糖尿病的患者的心血管疾病[2]。ADVANCE針對「積極葡萄糖控制」和「控制不良」的第二型糖尿病患者比較的研究，發現雖然顯示白蛋白尿進展減少，但對嚴重腎病、視網膜病變、神經病變或心血管事件發生率並無差異[2]。

1.  Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabete. The New England Journal of Medicine

2. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine

胰臟的脂肪含量對於beta細胞功能障礙有影響，並可能是導致某類型的人易患第二型糖尿病和後續的併發症的發展

胰島素阻抗（Insulin resistance），和脂肪分解導致非脂肪組織暴露高脂質的增加，有著密切的關聯。實驗數據發現脂肪浸潤在胰島有可能就是導致胰島beta（ß）細胞功能障礙的主因，但這是否真的發生在人體內尚未完全知曉。2007年荷蘭的VU University Medical Center作了一個胰臟脂肪含量和beta細胞功能對沒有疾病和有第二型糖尿病的比較研究。

這次研究他們使用了質子磁共振波譜和口服葡萄糖耐量試驗，來探討12個患有第二型糖尿病病患（24歲）和BMI匹配但沒有糖尿病的男性作對照，針對其體內胰臟的脂肪堆積和各項胰島細胞的功能來作比較。

結果顯示，患者與對照受試者（腰圍相似）相比，俱有『較高』的A1C、空腹血液葡萄糖值、胰島素和三酸甘油，但卻有『較低』的HDL膽固醇。患者和對照者的中位（四分位間距）胰臟脂肪含量分別為20.4％（13.443.6）和9.7％（7.020.2）（P = 0.032）。

對糖尿病者而言，胰臟脂肪堆積與beta細胞的功能參數沒有直接相關，這些功能參數包括，針對胰島素阻抗調節的胰島素生成指數（insulinogenic index），早期葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucosestimulated insulin secretion），beta細胞的葡萄糖敏感性，和敏感性的速率（全部P <0.05）相關。

相反的在於非糖尿病組中，胰臟脂肪堆積與beta細胞功能障礙卻有顯著關聯（所有P <0.01）。這說明一旦發生糖尿病，額外的胰臟脂肪堆積沒有對beta細胞的功能進一步影響。而在對照受試者中，卻非常性顯，胰臟脂肪堆積將造成beta細胞功能極大影響。

因此這些研究結果表明胰臟的脂肪含量對於beta細胞功能障礙有影響，並可能是導致某類型的人易患第二型糖尿病和後續的併發症的發展。

Diabetes Care. 2007 Nov;30(11):291621. Epub 2007 Jul 31 (Pancreatic fat content and betacell

function in men with and without type 2

diabetes.)

減少胰臟內１公克脂肪就在可以治好第二型糖尿病！

根據英國的研究已顯示，減少胰臟內１公克脂肪就在可以治好第二型糖尿病，但這１公克的脂肪必須是來自胰臟！

過去研究已經知道減肥，對第二型糖尿病可以有效的控制血糖和糖尿繼續的惡化，無論『胰島素不足』的病別或『胰島素效益不佳』的病別。然而這次研究是經過嚴格的管控下進行。該研究選擇了18名肥胖且患有第二型糖尿病的患者參與。共針對他們作胃道遶道手術，在手術的前、後，利用高解釋的MRI掃描，研究人員發展糖尿病患者的胰臟（胰島素生成器官）脂肪含量和一般人相比偏高，甚至與其他沒有第二型糖尿病的肥胖者相比，其胰臟脂肪含量也偏高。但這次手術幫助他們燃燒脂肪，恢復了他們的胰島素分泌，並允許他們脫離糖尿病用藥。

研究結果說明胰臟中過多的脂肪是第二型糖尿病特有的特徵，這些脂肪並以某種方式堵塞胰島素的正常釋放。紐卡斯爾大學新聞稿（Newcastle University press）說「當多餘的脂肪被去除後，胰島素分泌增加到正常量」，換句話說，他們的糖尿病痊癒了，脫離糖尿病魔掌。

這是一個非常令人難以置信的發現，但不幸的是，它不是那麼簡單！因為減去的那一點重量的脂肪，是必須是從特定的地方。首席研究員羅伊·泰勒（Roy Taylor）說：「如果你問需要減去多少體重才能讓糖尿病消失，答案是1公克！但是，這個1公克需要是來自胰臟的脂肪！」。而以目前為止，我們的方法是通過『飲食控制』或是『手術』才能達成這個目標！

當研究人員將糖尿病患者的結果與沒有第二型糖尿病的9個人（作過胃道遶道手術）的結果進行了比較。對非糖尿病患者中而言，他們胰贓中的脂肪量下降，他們器官中的脂肪量保持不變。但是對擁有第二型糖尿病患者，胰贓脂肪平均減少1.2％，並使他們恢復了健康。

在手術後，糖尿病患者停止服用藥物，令人難以置信的是他們的胰島素分泌量恢復正常。泰勒說：「對於第二型糖尿病患者，減肥可以讓胰臟排出多餘的脂肪，且功能恢復正常，重點是不管你目前的體重或你如去何減肥，關鍵因素在於如何減去胰贓中1公克的脂肪，來逆轉你的第二型糖尿病！」

該研究已發表在“糖尿病護理”雜誌上。（Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online December 1, 2015）
http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/early/2015/11/29/dc15-0750.full.pdf

慢性病疾病根源—糖尿病用藥的迷思

•在糖尿病治療上，現在的治療方法有： 「刺激胰島素分泌」（如Sulfonylureas和Meglitinides） 、 「提升胰島素敏感度」（Biguanide） 、 「降低腸道對醣類的吸收」（α glucosidase inhibitors）、「腸促胰液素」（Exenatide, Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin）、「降低肝臟製造葡萄糖」（Metformin、Thiazolidinediones ）、「促進肌肉血糖應用」（Metformin、Thiazolidinediones ）、「促進血糖回收」（SGLT2 inhibitors ）、「抑制飢餓感」（Incretins、Amylin ）、「抑制脂肪中毒」（Thiazolidinediones、Salicylate）。這些治療糖尿病的藥沒有從根本的源頭著手，治療目標在控制血糖值，但即使血糖控制的很好也免不了走向各種後期併科的命運。

目前各種糖尿病用藥分析

•Sulfonylureas－磺醯尿素類

–Amaryl , Euglucon ,Diamicron,Glurenorm , Minidiab

–作用在胰臟，使胰臟素增加分泌(increase the amount of insulin)，目前常與其他藥物共同製成藥物，其中常與metformin和thiazolidinedione一起合劑。

–其副作用有低血糖症候[如冒汗、緊張頭暈、混亂(confusion)] 、飢餓、體重增加、紅疹、皮膚病、腸胃不適、肝功能異常、抑制造血

•Meglitinide －異構物類

–Starlix , Novonorm

–作用機轉與Sulfonylurea類較為類似，都是刺激胰島細胞分泌胰島素，吸收快且作用時間短是此類藥物最大的特色，且它只發揮在glucose存在時才會刺激胰島素分泌。屬於短效性藥物。

–其副作用有低血糖、腹瀉、關節痛、上呼吸道感染、癲癇、麻疹

•Incretins－ 腸促胰液素

–是由遠端迴腸 (distal ileum) 及部分大腸 (colon) 所分泌的腸道荷爾蒙。食物會刺激GLP-1由腸道分泌，進而根據血中葡萄糖濃度的上升程度，促進胰臟貝它細胞 (β cells) 之胰島素 (insulin) 分泌，抑制胰臟阿爾發細胞(α cells) 之昇糖素 (glucagon) 的分泌，以調節降低血中葡萄糖濃度。在中樞神經系統上會抑制食物攝取量；在腸胃道裡，它可抑制胃排空。 它整體效用包括：1.強化葡萄糖刺激的胰島素分泌、 2.刺激胰島素合成、3.抑制β-細胞衰亡、4.抑制昇糖素分泌、5.降低胃排空速率、6.抑制食慾

–其副作用包含過敏反應、腸胃道不適、急性胰臟炎

•Amylin－澱粉素

–作用機轉在於「減緩胃排空的速度」 、 「降低飯後高血糖及減少食物攝取」，其藥理機轉是作用在大腦，因神經傳導的抑制，而降低食物的攝取、延緩胃排空及抑制glucagon的分泌，抑制胃酸分泌及胰臟分泌消化酵素。

　　　–其副作用有噁心、嘔吐、頭痛、低血糖

•Alpha-glucosidase inhibitor－α-葡萄糖苷酶抑製劑

–作用在於抑制醣類和澱粉的吸收，Alpha-Glucosidase作用再把長鏈的醣類分解成小葡萄糖，以便容易吸收，而 Alpha-Glucosidase inhibitors阻止了腸胃的酶進行這個任務，進而拉長腸胃吸收葡萄糖的時間，因為延緩飯後血糖忽然升高的風險。

–副作用腸胃發炎的症狀，如放屁和拉肚子

•Metformin－雙胍類(Biguanides)

–作用於在肝臟細胞的降低肝醣釋出 →改善 insulin resistance 。減少小腸ATP形成，進而減才對葡萄糖的吸收

–常目副作用有腹瀉、脹氣、消化不良、噁心、嘔吐、神經衰弱、頭痛，其它可能副作用包括：腹脹、胃痛、排氣增多、便秘、口有金屬味、胃灼熱、打噴嚏、咳嗽、流鼻涕、指甲變化、肌肉疼痛等。

•Thiazolidinediones－胰島素增敏劑

–提升體內細胞的胰島素敏感性。胰島素即可將葡萄糖從血液中帶入細胞內做為能量來源。作用機轉為活化細胞核表面接受器peroxisome proliferative-activated receptor-γ(PPAR-γ)，增加脂肪細胞攝取游離脂肪酸及增加骨骼肌攝取葡萄糖，會增加胰島素之敏感度，降低空腹血糖及血中胰島素濃度

–副作用包括水腫、體重增加、貧血和小腿、足踝腫脹。另外有噁心、嘔吐、胃痛、食慾不振、疲勞、皮膚或眼白發黃，或尿液顏色深。

•Salicylate－水楊酸

–作用在減少發炎，也有報導其可以降低游離脂肪酸、三酸甘油脂、和膽固醇。

–副作用行為改變、嗜睡疲勞、 呼吸急促、 肚痛抽筋的疼痛、 血便或黑便、 頭痛、 耳嗚、皮疹、麻疹、瘙癢、疲勞、及肚血

•真正的根本治療應朝向清除脂肪在胰臟堆積和胰臟血管的脂肪堆積（動脈粥樣硬化），而降低LDL和提高HDL的量可以讓身體自然清除脂肪堆積，進而恢復胰島功能！

慢性病疾病根源—糖尿病的迷思

•過去醫學上針對糖尿病作了許多研究，始終未能確認引發糖尿病的真正原因，因此歸咎於遺傳基因和環境所引發。

•研究者認為因食欲增加，運動量減少，食物攝取量過多，引發「脂肪組織形成」的數量增加（肥胖），進而引發糖尿病。

•也有研究指出因「胰島素阻抗」或「B-細胞功能障礙」，使得『肝臟』、『肌肉』和『胰臟』的糖類回收和使用出現了回題，因而導致糖尿病。

•這些研究的結果，使得醫藥界在治療糖尿病時，都朝向如何「增加」血糖的使用，或「減少」血糖的產出。

•

因此這理論也討論糖尿病的併發症，研究者認為，糖尿病的血糖控制不良，或糖尿病經過一段時間後就會引發許多併發症如腳末梢的傷害、神經損壞、腎臟衰竭、眼睛疾病、血管病變、心臟疾病，乃至腦血管疾病。

•最新研究(2015~2016)發現許多糖尿病的主因來自

–(1) 『脂肪在胰臟堆積』(Ectopic fatty Pancreas)

–(2) 『胰臟的動脈粥樣硬化』，使的β-細胞 的胰島病變增生，導致β-細胞壤死(Arteriosclerosis of Pancreas cause the hyperplasia of Islets of Langerhans and β-cell degranulation )

•這些最新研究可以看出糖尿病的罪魁禍首仍是血液中的脂肪，由於脂肪的過份堆積在胰臟和其血管，造成β-細胞的胰島失去功能。

•因此增加運動量，和減少食物攝取，可以減少脂肪的生成和堆積，甚至可以使得已堆積的脂肪減少或被應用，因此可以減緩胰島病變和壞死。

•因此針對糖尿病的更積極的治療應該是增加胰臟中堆已積脂肪的代謝和堆積的清理。

•而那些所謂的併發症，其主因也可能是因為該器官血管「動脈粥樣硬化」所引發，換句話說這類病人，全身血管都比較容易血管「動脈粥樣硬化」